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    深入解析,新藥研發難在哪里?
    文章作者:admin 更新時間:2018-03-28

    一般認為,美國是世界上新藥審批最嚴格和規范的國家。據統計,在美國,5億美元的研發資金、15年的研發時間投入才能將一個新藥從試驗室走入市場。

    在5000個臨床前化合物中大約只有5個化合物可以進入臨床試驗,而這5個化合物中只有1個才能被批準用于臨床治療病人,成為真正的藥物。從一個實驗室發現的新化合物發展成為一個治療疾病的藥物,一般來說需要經過如下開發階段:

    一、新藥的發現

    確認靶點和生物標記

    現代生物醫學的研究進展,以及人類基因圖譜的建立,讓人類對疾病的機理了解更加準確,為新藥開發提供了明確的方向、具體的靶標。

    確定先導化合物

    一旦選定了藥物作用的靶標,藥物化學家首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發機構對某一靶標的藥物開發,以他們的化合物作為先導,希望設計出更優秀的化合物。。

    構效關系研究

    圍繞先導化合物,設計并合成大量新化合物,通過對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關系分析,進一步有效的指導后續的化合物結構優化和修飾,以期得到活性更好的化合物。

    候選藥物選定

    通過構效關系研究,幾輪優化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最優化合物,一般就選作為候選藥物,進入開發。此時,從事新藥發現的藥物化學家工作暫告結束。

    二、臨床前研究

    候選藥物確定后,新藥研發就進入開發階段,藥物開發第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學研究,向藥監部門提交“實驗用新藥”申請。

    化學、制造和控制

    新藥開發工作的第一步是原料藥合成工藝研發,這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究,要求越快越好。只要藥化路線能夠實現毒理批合成,工藝研發部門就會采用。

    隨著項目的推進,工藝部門會根據需要設計全新合成路線,開發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求。

    藥代動力學

    主要是了解藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄,這些數據可以指導臨床研究以何種形式給藥(口服、吸入、針劑),給藥頻率與劑量。

    安全性藥理

    為了證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性,同時評估藥物對療效以外的作用,比如可能的副作用,尤其是對心血管、呼吸、中樞神經系統的影響。

    毒理研究

    毒理研究種類較多,包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效,尤其是對一些抗癌藥,有些耗時費錢的毒理實驗(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗階段再進行。

    制劑開發

    制劑開發是藥物研發的一個重要環節。早期制劑研究圍繞毒理學研究和一期臨床時方便給藥即可,目的是將候選藥物盡快推向臨床。而隨著項目推進,給藥方式和處方研究就越來越全面。

    以上內容統稱為臨床前研究,是藥物開發的第一階段。臨床前各個實驗的步驟不是嚴格按照上述這個順序展開,而是一個相互包容、相互協調的關系。

    三、臨床研究

    當一個化合物通過了臨床前試驗后,需要向藥監部門提交新藥臨床研究申請(IND),以便將該化合物應用于人體試驗。在美國,如果在提交申請后30天內FDA(食品藥品監督管理局)沒有駁回申請,那么該新藥臨床研究申請即被視為有效,可以進行人體試驗。在中國則需要獲得CFDA(國家食品藥品監督管理總局)正式批準,方可進入臨床。

    Ⅰ期臨床試驗

    在新藥開發過程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質的試驗,稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20-100名正常和健康的志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人,但人數更少)。

    在嚴格控制的條件下,給不同劑量(隨著對新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量也逐漸提高,并可以多劑量給藥)的藥物試驗于健康志愿者,住院以進行24小時的密切監護。

    仔細監測藥物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用,以評價藥物在人體內的性質。同時獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續時間的數據和資料;以及藥物最高和最低劑量的信息。

    Ⅱ期臨床試驗

    為了證實藥品的治療作用的,就必須在真正的病人身上進行臨床研究,即Ⅱ期臨床試驗。 Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100-500名相關病人進行試驗,獲得藥物治療有效性資料。

    將試驗新藥給一定數量的病人志愿者,評價藥物的藥代動力學和排泄情況。因為藥物在患病狀態的人體內的作用方式與健康志愿者是不同的,對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其。

    Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗(根據具體目的也可以采取其他設計形式),對新藥的有效性和安全性作出初步評價,并為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據。

    Ⅲ期臨床試驗

    三期臨床用藥以商業化生產工藝提供臨床用藥。商業化生產的原料藥生產工藝應該考慮以下因素:產品質量,生產安全性,生產成本,環境影響,生產的穩定性和可持續性。

    Ⅲ期的臨床試驗通常需 1000-5000名臨床和住院病人,在醫生的嚴格監控下,進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用,以及與其他藥物的相互作用關系。

    該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑(不含活性物質)或已上市藥品的有關參數進行對照和雙盲法試驗(醫生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑),在更大范圍的病人志愿者身上,進行擴大的多中心臨床試驗。

    最后,根據分析,進一步評價藥物的有效性和耐受性(或安全性),決定新藥是否優于或不差于市場現有的“老藥”。

    Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段,也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的關鍵階段,該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分,無疑是整個臨床試驗中最重要的一步,一般持續好幾年。

    四、新藥申請

    完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數據,藥物的安全性和有效性得到了證明,新藥持有人則可以向藥監部門提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料。通常一份新藥申請材料可多達100000 頁,甚至更多!

    FDA應在6個月內審評完新藥申請,但是往往不能在這么短的時間內完成。中國藥監局預期縮短審批時間。

    五、批準上市

    新藥申請一旦獲得藥監部門批準,該新藥即可正式上市銷售,供醫生和病人選擇。新藥持有人還須定期向藥監部門呈交有關資料,包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。對于有些藥物藥監部門還會要求做第四期臨床試驗,以觀測其長期副作用情況。

    如果能夠走到這一步,暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批準上市了并不代表這個藥物就高枕無憂了。

    六、IV期臨床研究

    藥物在大范圍人群應用后,需要對其療效和不良反應繼續進行監測。藥監部門要求根據這一階段的監測結果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內容有:藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌。

    如果批準上市的藥物在這一階段被發現之前研究中沒有發現的嚴重不良反應,比如顯著增加服藥人群心血管疾病發生率之類的,藥物還會被監管部門強制要求加注警告說明,甚至下架。如Merck的抗關節炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風險于2004 年“主動”撤離市場。

    漫長的研發歷程大大提高了新藥上市的門檻,而一旦新藥研發成功,就可以迅速搶占市場,在為病患者帶來福音的同時產生巨大的利益回報??偠灾?,新藥研發是一個高風險,高投入,當然也是高回報的行業。研發周期長,涉及多學科、多專業的密切配合與協調。新藥研發要求新藥研發機構各專業職能部門必須配套合理,各專業人員必須做好各自的本職工作,又必須注重各專業間的配合以及與藥監局的及時溝通。只有這樣研發歷程才可以按計劃有序進行。

    來源聲明:文章來源于青峰藥圈,由愛杭基金編輯,版權歸原作者所有。

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